Gyermekkora óta lenyűgözte a repülés: biciklijére szárnyakat szerelt, és elhatározta, hogy pilóta lesz. Huszonkét évesen megszerezte a pilótaengedélyt, majd hamarosan a légierőhöz került. Irodalmi ambícióit sem adta fel: menyasszonya, Louise Lévêque de Vilmorin szintén az irodalmi pályát választotta, ám kapcsolatuk végül megszakadt. Saint-Exupéry ezután ismét a repülés felé fordult.
A Toulouse és Dakar közötti postajáratok után Dél-Amerikába került, ahol az Aeroposta Argentina légitársaságot vezette. Itt született meg az Éjszakai repülés című regénye, amely elnyerte a rangos Femina-díjat. Magánéletében is változás következett be: feleségül vette a salvadori írónőt, Consuelo Suncín Sandoval Zeceñát. Kötődésük mély és szenvedélyes volt.
Saint-Exupéry repülései a technika akkori állása mellett gyakran az életébe kerülhettek volna. Rendszerint rádió nélküli gépekkel repült a Szaharában és az Andok felett. 1935-ben Párizs és Saigon közötti rekordrepülést próbált megdönteni, de a Líbiai-sivatagban lezuhant. Napokig bolyongott társaival a sivatagban, míg egy beduin rájuk nem talált. 1938-ban Guatemalában érte újabb baleset, amit szintén túlélt.
A második világháború kitörése után felderítő pilótaként szolgált, majd a francia összeomlást követően az Egyesült Államokba emigrált. Itt írta meg legismertebb művét, A kis herceget. A mű a pilóta alakján keresztül önvallomássá válik, miközben a szerző egy ártatlan, őszinte kisfiúval folytat párbeszédet a sivatagban. A regény az emberi kapcsolatok és felelősségvállalás allegóriája lett, és több mint 250 nyelvre fordították le.
1944 nyarán kérte, hogy betegeskedése ellenére ismét bevetésre mehessen. Utolsó repülése előtti éjszaka barátaival szórakozott, hajnalban pedig felszállt Lockheed P–38-as gépével Korzikáról. A Rhône-völgyi német csapatokról kellett információt gyűjtenie. Nem tért vissza.
Haláláról több előfeltevés is létezik: szívrohamot kapott, műszaki hibát szenvedett, öngyilkos lett, vagy a németek lőtték le. 1998-ban egy halász Marseille partjainál megtalálta a nevet viselő karkötőjét, majd később Luc Vanrell búvár azonosítani tudta a gép roncsait. Német pilóták is azt állították, hogy ők lőtték le, de erre hivatalos bizonyíték nincs.
Nem sokkal halála előtt egy levelében ezt írta: „Azt se bánnám, ha lelőnék a repülőgépemet... Irtózom a jövő hangyabolyától. Tulajdonképpen kertésznek születtem.”
Sokan hiszik, hogy akár a kis herceg, ő is visszatért a saját bolygójára.
„Az embereknek nem ugyanazt jelentik a csillagaik. (...) A csillagok viszont mind-mind hallgatnak. De neked olyan csillagaid lesznek, amilyenek senki másnak. Mert én ott lakom majd valamelyiken, és ott nevetek majd valamelyiken.”
